研究發現，在美國，軟下疳的發生與賣淫吸毒有關，而在未做包皮環切的男性中，軟下疳的發生率也很高，因此，任何一個給杜克雷嗜血桿菌提供有利侵入條件的環境都可導致軟下疳的發生，不過，從臨床數據反饋分析，總的來說，引起軟下疳的原因主要還是不潔的性接觸所致。
原因二：免疫力受損
軟下疳的發病原因歸根到底是感染了杜克雷嗜血桿菌。通過研究發現，杜克雷嗜血桿菌是軟下疳的病原體，當通過不潔的性接觸，常可令杜克雷嗜血桿菌可通過皮膚粘膜的微小破損由淋巴管進入腹股溝淋巴結。且侵入人體的杜克雷嗜血桿菌能抵御白細胞的吞噬、殺傷及補體介導的免疫殺傷作用。
原因三：病菌感染
軟下疳的病原體是杜克雷嗜血桿菌，屬于嗜血桿菌屬。杜克雷嗜血桿菌為革蘭陰性短桿菌，兩端頓圓，長1-1.5um，寬05-0.6um。菌體兩端常相互連接呈鏈狀排列，多條鏈平行，呈魚群樣。該菌無鞭毛、芽胞或夾膜不能運動。此菌為兼性厭氧菌。
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